新冠病毒之所以更“青睐”男性,雄激素、ACE2浓度、X染色体、吸烟洗手等行为学因素可能都脱不了干系。

撰文 | 叶译楚

2020年1月发表的首个武汉新冠肺炎(COVID-19)临床数据显示,3/4的住院患者为男性[1]。之后,来自全球各国的数据也验证了这一发现——男性比女性更易感染新型冠状病毒(SARS-CoV-2)。西班牙的初步观察发现,新冠肺炎入院患者中,有不少是秃顶(雄激素相关脱发)男性。意大利的一项研究显示,2月20日至3月18日期间,重症监护病房(ICU)的1591例患者中,男性占了82%。另一项美国研究也证实,纽约市5700例新冠肺炎住院患者中,男性死亡率远超女性。[1]事实上,之前的SARS和MERS感染病例中,也是男性多于女性。2003年,香港感染SARS的男性患者的死亡率比女性高50%。2015年,感染MERS的男性患者死亡率也明显高于女性(32% vs 25.8%)。[2]

为什么男性更易感?近期,科学家发现不少端倪。

“罪魁祸首”有哪些?雄激素

一项细胞实验的结果提示,一种叫做TMPRSS2(跨膜丝氨酸蛋白酶2型)的酶,在SARS-CoV-2的感染过程中发挥了重要作用。[1]TMPRSS2能够裂解SARS-CoV-2表面的棘突蛋白(spike protein,又称为S蛋白),使它更好地与人体的细胞膜融合,进入人体。而TMPRSS2正是在雄激素与雄激素受体结合时产生的。这也就意味着,雄激素能够加强SARS-CoV-2入侵细胞的能力。实际上,TMPRSS2在SARS和MERS中也起到了激活棘突蛋白的作用,可诱导病毒与细胞膜融合[3]。不过,雄激素并非男性专有,女性体内也有雄激素,为何却能幸免?的确,所有能与雄激素受体结合的激素都叫做雄激素,其中最主要的是睾酮。在男性体内,雄激素主要由睾丸产生,而在女性体内,肾上腺和卵巢都会分泌睾酮。这也就是说,女性体内是有雄激素的,雄激素与雄激素受体结合,也一样会产生TMPRSS2。当然,男女体内雄激素的量是不同的。以睾酮为例,男性的正常值范围为270~1070 ng/dl(9~38 nmol/l),而女性则为15~70 ng/dl(0.52~2.4 nmol/l)。不难看出,女性雄激素的水平是明显低于男性,产生的TMPRSS2也可能更少,受到的影响也相应更小。事实上,类似的研究在SARS病毒上也有案例。一项2017年SARS感染小鼠的实验中,当雌性小鼠的卵巢被移除时,她们的死亡率急剧上升,表明雌激素以某种方式起了保护作用,但阻断雄性小鼠的雄激素并无明显变化[4]。科学家认为,雄激素可能不是影响新冠肺炎感染率男女差异的唯一原因。

新冠状病毒的附着蛋白“突刺”所用的附着因子ACE2与SARS-CoV相同,而且都是用细胞蛋白酶TMPRSS2对其进行激活。图片来源:Markus Hoffmann

ACE2

研究发现,男女体内血管紧张素转换酶2(ACE2)浓度上的差异,也导致了男性更易感新冠肺炎。ACE2是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)的关键分子,也是SARS-CoV和SARS-CoV-2进入人体的“钥匙”。上文提到的棘突蛋白(S蛋白)正是通过与ACE2结合实现入侵的。而男性血液中ACE2的浓度远高于女性,这一浓度上的差异,很可能与男性更易感相关[5]。另外,男性患高血压的比例也比女性更高。高血压患者如果受到新型冠状病毒感染,病毒与ACE2受体结合,会引发肾素-血管紧张素系统发生一系列改变,导致免疫系统过度激活,更容易发展成为重症。

染色体

此前的研究认为,女性的X染色体可能也起到了一定的保护作用[6]。X染色体包含了大多数与免疫系统相关的基因,女性具有两个X染色体,这也就意味着女性具有更好的的免疫应答多样性。在上述的SARS感染小鼠的实验中,雄性比雌性更易感,免疫反应也更低,体内清除病毒的速度更慢。重要的一点原因就是位于雌性X染色体上调节免疫反应的基因高表达IFN蛋白。在几乎所有的传染病中,女性的免疫反应都比男性更强。例如,急性艾滋病毒感染的女性血液中,病毒遗传物质比男性少40%,这也意味着体内具有传染性的病毒比男性少。就连病毒引起的普通感冒,男性可能会比女性有更严重的症状。在新冠肺炎感染时,X染色体很可能也对女性发挥了保护作用,使其更不易感。但另一方面,有研究发现80%的自身免疫性疾病的患者是女性,更容易患上类风湿关节炎等疾病。

行为学因素

吸烟的影响也不容小觑。2017年的一项调查数据显示,中国成年男性中有54%的人吸烟,而成年女性中只有2.6%吸烟[7]。吸烟会影响机体免疫力,导致吸烟者更易发生肺部感染。同时,吸烟者也更容易用手触碰到嘴。这些因素都会增加新冠肺炎的易感性,还可能增加疾病进展风险。除了吸烟,洗手也是一个可能的影响因素。之前的调查显示,男性比女性更不爱洗手。无论是洗手频率、洗手认真度,男性都比女性做得更不好。接触传染是新冠肺炎的感染途径之一,因此,男女洗手习惯上的区别也可能导致了发病率上的差异。

男性感染冠状病毒的症状往往比女性更严重 图片来源:Getty Images

阻断雄激素能预防或治疗新冠肺炎吗?

上面提到,雄激素能够产生TMPRSS2,从而增加了男性的感染风险。其实,TMPRSS2在前列腺癌中很常见。阻断雄激素,减少TMPRSS2的产生,是前列腺癌的一种有效治疗方式。那么,阻断雄激素的治疗——雄激素剥夺疗法(ADT),能否对新冠肺炎起到预防或治疗作用呢?目前还没有足够的证据证明有效,但一些观察性证据提示,ADT治疗似乎是有效的。一项意大利研究分析了42000例前列腺癌患者数据后发现,使用ADT治疗的患者中,新冠肺炎的发生率明显低于未接受治疗的患者,住院和死亡风险也更低[1]。另一项回顾性研究也取得了相似的结果,58例同时患有前列腺癌和新冠肺炎的患者,使用ADT治疗的人群中,住院和需要吸氧的比例都更低。研究者分析说,这一发现提示ADT治疗或许有助于遏制新冠肺炎病情的进展,减少重症的发生率[1]。尽管这些研究证据级别均较低,但这些研究结果的相似性也鼓舞了研究人员进一步开展临床试验。目前不少研究正在加紧尝试用已获批的雄激素阻断药物(例如非那雄胺、度他雄胺、比卡鲁胺等)来开展临床试验,明确这类药物是否能有效预防或减轻新冠肺炎。除了在生物医学方面的试验,行为干预可能会更好地帮助预防。正如上文所说,戒烟、洗手是可能影响男性更易感染新冠肺炎的两个重要行为因素。既然是行为因素,也就意味着它们是可以改变的。积极戒烟、勤洗手,无疑都能提供有效的保护。当然,这也是老生常谈的话题。总的来说,新冠病毒之所以更“青睐”男性,雄激素、ACE2浓度、X染色体、吸烟洗手等行为学因素可能都脱不了干系。未来,可能还有更多相关的原因会被发现。希望在接下来的临床试验中,针对这些原因的治疗,例如雄激素阻断治疗等,能被证实有效,将男同胞们从新冠肺炎的魔爪下解救出来。

参考文献[1] https:///2020/4/9/21215063/coronavirus-covid-19-deaths-men-women-sex-dying-why

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